Combining Evolution and Physics through Machine Learning to Decipher Molecular Mechanisms

QC 2024-04-23

Abstract

Från E.coli till elefanter är levande organismers celler omslutna av en näst-intill oigenomtränglig vägg av lipider. Fönstrena genom dessa väggar är membranproteiner - receptorer, transportörer och kanaler. Därigenom färdas signaler, information och metaboliter. Av proteinerna krävs att de måste kunna utföra dessa funktioner utan att lämna stora hål i cellerna. Evolutionen har således producerat protein som kan ändra form, eller strukturellt tillstånd som svar på externa signaler. Genom deras oklanderligt viktiga position som informationsbärande flaskhalsar är det också katastrofalt när det blir fel i deras mekanismer, vilket kan ge upphov till allt ifrån cancer till sjukdomar rörande ämnesomsättning. Därför är de också av oerhört intresse för läkemedelsutveckling, utveckling av terapeutiska strategier, eller helt enkelt för att förstå dessa hörnstenar i vår komplexa anatomi.

På grund av deras väl avvägda termodynamiska balans mellan strukturella tillstånd som dessutom är reglerade av externa signaler är det svårt att experimentellt fånga dessa flyktiga tillstånd och fortfarande bevara deras naturliga struktur. Som om det inte vore nog är deras molekylära mekanismer ofta alldeles för kortvariga för att kunna prepareras och sedan observeras. Som konsekvens har istället molekylärdynamiksimulering (MD), ett verktyg som simulerar hur varje enskild atom rör sig över tid, använts för att studera dynamiken i övergångarna mellan olika tillstånd. Trots enorma framsteg i högprestandaberäkningsvetenskap är det fortfarande svårt att nå de tidsskalorna i vilka de molekylära mekanismerna blir synliga, vilket lämnar ett stort gap mellan simuleringar och verkligheten. I det gapet faller ofta viktiga aspekter såsom receptoraktivitet, transporteffektivitet, mutationsstabilitet eller allosterisk signallering, som alla är viktiga att förstå för att kunna modulera dessa mekanismer.

Detta arbete presenterar nydanande teknik som på ett effektivt sätt upptäcker och utforskar det strukturella landskapet i vilket olika proteintillstånd ligger med hjälp av MD simuleringar. Genom att kombinera evolutionär information med fysik med hjälp av maskininlärning byggs en metod som accelerar tidsskalan för utforskandet men samtidigt bevarar de viktiga molekylära detaljerna. Dessutom visar arbetet hur metoden kan användas för att överbrygga det sistnämnda gapet mellan simuleringar och verkligheten genom att i datorn mäta storheter som förekommer på makroskopisk skala i laboratorieexperiment. Slutligen visar arbetet också 4 exempel på hur metoden gör detta på system som är av intresse för läkemedelsforskning, och tar reda på nya insikter kring dessa molekylära maskiner.

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-345862